Ian Watson, PhD
Ian Watson, professeur adjoint


Centre de recherche sur le cancer Rosalind et Morris Goodman

Bureau : salle 534; Laboratoire : salle 503
1160, avenue des Pins Ouest
Montréal (Québec)  H3A 1A3

Tél. : 514-398-3399
Labo. : 514-398-1041
 

ian.watson2@mcgill.ca

Publications

 

Affiliation

Centre de recherche sur le cancer Rosalind et Morris Goodman
Département de biochimie
Université McGill
 

Recherche

Le mélanome est le cancer de la peau qui atteint le plus de patients. Le mélanome peut être guéri si détecté à un stade précoce; mais le taux de survie à 5 ans décroît de façon importante quand la maladie atteint un stade métastatique local ou se propageant à distance. Récemment, le traitement des mélanomes est devenu une histoire à succès grâce à la thérapie génomique ou celle basée sur la manipulation du système immunitaire. Le mélanome cutané se caractérise par des mutations dans les régulateurs BRAF et NRAS de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) qui se retrouvent dans presque 50 % et 25 % des patients, respectivement. L'identification de ces mutations oncogéniques a permis le développement de petites molécules inhibitrices ciblant les kinases de la MAPK kinase et BRAF dans le mélanome. Bien que la réponse des patients cancéreux aux thérapies ciblant les MAPK kinases ait été significative à ce jour, elle est rarement de longue durée. De plus, l'efficacité clinique de nouvelles thérapies ciblant plutôt les protéines agissant de freins du système immunitaire a été impressionnante; néanmoins, l'identification des biomarqueurs pouvant prédire la réponse clinique demeure incertaine.

Depuis quatre ans, j'ai dirigé plusieurs collaborations multi-institutionnelles (Hodis, Wtson et al. 2012, Cell), qui comprennent le projet The Cancer Genome Atlas (TCGA, 2015, Cell) permettant de caractériser le génome des mélanomes et de réaliser des analyses d'intégration en utilisant plusieurs plateformes d'analyse de l'ADN, de l'ARN et de protéines. Nous avons identifié plusieurs gènes mutés dans les mélanomes avec des mutations dans les régions codantes et non codantes. En se basant sur la fréquence et la corrélation des gènes mutés le plus fréquemment, nous avons établi une classification génomique répartissant les mélanomes en quatre sous-types, soit les mutants BRAF, RAS, NF1 et Triple-WT (de type sauvage).

Afin d'améliorer le diagnostic et les traitements courants en clinique, mon équipe tentera de répondre aux questions suivantes :

  1. Quelle est la fonction biologique et l'importance thérapeutique des nouveaux gènes mutés mis à jour par nos études génomiques et de séquences d'exomes de mélanomes?
  2. Comment pourrions-nous cibler les mélanomes ne présentant pas de mutations BRAF et RAS et comment pourrions-nous prioriser ces stratégies dans le contexte de l'immunothérapie?
  3. Quels sont les mécanismes qui médient la réponse et la résistance aux thérapies ciblées sur MAPK et sur l'immunothérapie?

Pour résoudre ces énigmes, mon équipe utilise des approches bioinformatiques, des modèles in vivo et des techniques biochimiques permettant d'examiner des échantillons provenant de patients, des lignées cellulaires et des modèles de mélanomes développés chez la souris.

 

Publications

  1. Cancer Genome Atlas Research Network (Watson IR*). Comprehensive Genomic Characterization of Cutaneous Melanoma. Cell. 2015 Jun 18;161(7):1681-96.

    * Co-directeur du projet et co-auteur ressource

  2. Watson IR*, Li L*, Cabeceiras PK, Mahdavi M, Gutschner T, Genovese G, Wang G, Fang Z, Tepper JM, Stemke-Hale K, Tsai KY, Davies MA, Mills GB, Chin L. The RAC1 P29S Hotspot Mutation in Melanoma Confers Resistance to Pharmacological Inhibition of RAF. Cancer Research. 2014 Sep 1;74(17):4845-52.

    * Contribution égale
  3. Yen J, White RM, Wedge DC, Van Loo P, de Ridder J, Capper A, Richardson J, Jones D, Raine K, Watson IR, Wu CJ, Cheng J, Martincorena I, Nik-Zainal S, Mudie L, Moreau Y, Marshall J, Ramakrishna M, Tarpey P, Shlien A, Whitmore I, Gamble S, Latimer C, Langdon E, Kaufman C, Dovey M, Taylor A, Menzies A, McLaren S, O Meara S, Butler A, Teague J, Lister J, Chin L, Campbell P, Adams DJ, Zon LI, Patton EE, Stemple DL, Futreal PA. The genetic heterogeneity and mutational burden of engineered melanomas in zebrafish models. Genome Biology. 2013 Oct 23;14(10):R113.

  4. Braeuer RR, Watson IR, Wu CJ, Mobley AK, Kamiya T, Shoshan E, Bar-Eli M. Why is melanoma so metastatic? Pigment Cell Melanoma Research. 2014 Jan;27(1):19-36.

  5. Watson IR, Takahashi K, Futreal PA, Chin L. Emerging patterns of somatic mutations in cancer. Nature Review Genetics. 2013 Oct;14(10):703-18.

  6. Hodis E*, Watson IR*, Kryukov GV, Arold ST, Imielinski M, Theurillat JP, Nickerson E, Auclair D, Li L, Place C, Dicara D, Ramos AH, Lawrence MS, Cibulskis K, Sivachenko A, Voet D, Saksena G, Stransky N, Onofrio RC, Winckler W, Ardlie K, Wagle N, Wargo J, Chong K, Morton DL, Stemke-Hale K, Chen G, Noble M, Meyerson M, Ladbury JE, Davies MA, Gershenwald JE, Wagner SN, Hoon DS, Schadendorf D, Lander ES, Gabriel SB, Getz G, Garraway LA, Chin L. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012 Jul 20;150(2):251-63.

    Contribution égale

  7. Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov A, Ivanova E, Watson IR, Nickerson E, Ghosh P, Zhang H, Zeid R, Ren X, Cibulskis K, Sivachenko AY, Wagle N, Sucker A, Sougnez C, Onofrio R, Ambrogio L, Auclair D, Fennell T, Carter SL, Drier Y, Stojanov P, Singer MA, Voet D, Jing R, Saksena G, Barretina J, Ramos AH, Pugh TJ, Stransky N, Parkin M, Winckler W, Mahan S, Ardlie K, Baldwin J, Wargo J, Schadendorf D, Meyerson M, Gabriel SB, Golub TR, Wagner SN, Lander ES, Getz G, Chin L, Garraway LA. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature. 2012 May 9;485(7399):502-6.